Thay Anh Yêu Em kể về hành trình đầy cảm xúc của Tiểu Mễ, một cô gái trẻ quyết định chuyển trường vào cuối học kỳ để đến một môi trường hoàn toàn xa lạ. Động lực thôi thúc cô đưa ra quyết định táo bạo này xuất phát từ một biến cố đau lòng: bạn trai cô, sau một tai nạn ngoài ý muốn, đã hiến tặng trái tim của mình cho một người con trai khác. Người nhận trái tim ấy chính là Doãn Đường Diệu, một nhân vật hội tụ đủ nét đẹp trai, gia thế hiển hách và sự ngang ngược, dữ tợn, đúng chuẩn hình mẫu nam chính bước ra từ những trang tiểu thuyết của Minh Hiểu Khê.

Khi bước vào cùng lớp với Doãn Đường Diệu, Tiểu Mễ đã không ngừng tìm cách tiếp cận anh. Cô sẵn sàng làm mọi thứ vì anh, từ việc chép bài, chạy thay anh quãng đường mười nghìn mét, viết tiểu luận, đến việc thay anh xin lỗi những người xung quanh khi anh mắc lỗi, hay thậm chí là bất chấp giá lạnh để nhảy vào bồn nước tìm viên kim cương cho anh. Những nỗ lực không ngừng nghỉ của Tiểu Mễ cuối cùng cũng đã lay động được Doãn Đường Diệu, khiến anh chấp nhận tình cảm và đồng ý hẹn hò với cô. Trong suốt khoảng thời gian bên nhau, Tiểu Mễ đã dành trọn vẹn tình yêu và sự quan tâm cho Doãn Đường Diệu, đối xử với anh như cách cô từng yêu người bạn trai đã khuất. Họ đã cùng nhau trải qua những khoảnh khắc ngọt ngào, vui vẻ.

Tuy nhiên, hạnh phúc ngắn chẳng tày gang. Một ngày nọ, sự thật kinh hoàng dần hé lộ: trái tim của người yêu cũ không hề được ghép cho Doãn Đường Diệu như cô vẫn lầm tưởng. Cùng lúc đó, Doãn Đường Diệu cũng nhận ra mục đích thực sự đằng sau những hành động của Tiểu Mễ. Tiểu Mễ chìm trong sự ân hận khôn xiết về những gì mình đã làm, còn Doãn Đường Diệu lại ôm hận trong lòng, bởi lẽ, anh đã yêu cô sâu đậm. Cả hai rơi vào vòng xoáy của đau khổ và day dứt.

Mặc dù một kết thúc tốt đẹp sẽ mang lại sự an lòng cho độc giả, nhưng hơn hết, "Thay Anh Yêu Em" còn là lời nhắn nhủ về sức mạnh của tình yêu và sự hướng thiện mà tác giả Minh Hiểu Khê muốn gửi gắm.